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         Sabe-se que os primeiros habitantes desta região foram os índios da tribo caiapó e xavante. Em meio à aridez do sertão, esses índios viviam pacificamente. Como todos os nativos, andavam nus, alimentavam-se de caça e pesca, cultivavam, fabricavam suas armas, cerâmica, instrumentos musicais e trabalhos com fibra vegetal.
         No ano de 1722, Bartolomeu Bueno Filho, filho do ''Anhanguera'', teve o primeiro contato com esses índios quando aqui descobriu as fontes principais de Rio Quente.

         Martinho Coelho de Siqueira dirigiu um movimento de criação de um povoado para exploração das fontes, requerendo sesmaria. Em 1777, Martinho Coelho, enquanto caçava nas matas vizinhas, descobriu novas fontes às margens do Rio Pirapetinga, às quais deu o nome de Caldas de Pirapetinga, e outras às margens do Córrego Lavras, dando-lhes o nome de Caldas Novas.

         Após a morte de Martinho Coelho, seu filho, Antônio Coelho de Siqueira assumiu a administração da Fazenda das Caldas. Em 1818, recebeu a visita de Auguste de Saint Hilaire, e do então Governador de Goiás, Capitão General Fernando Delgado Leite de Castilho, que se curou de paralisia e reumatismo em suas águas, tornando-as ainda mais conhecidas. Em 1838, a pedido do diretor da Faculdade de Medicina do Rio de Janeiro, veio até Goiás, o dr. Vicente Moretti Foggia, examinar as propriedades terapêuticas das águas da Fazenda das Caldas.

         Com a morte de Antônio Coelho, em 1848, Fazenda das Caldas, com todas as fontes, foi vendida a Domingos José Ribeiro, que em 27 de Janeiro de 1850, doou uma parte da fazenda, às margens do Córrego Lavras, para a construção da Igreja de Nossa Senhora do Desterro, a padroeira da cidade. A Igreja foi elevada à categoria de Freguesia em 1853, tendo como primeiro vigário, o Cônego José Olinta da Silva, que em 1857 substitui a padroeira por Nossa Senhora das Dores de Caldas Novas, que pertencia ao julgado de Santa Cruz, passando ao de Pouso Alto em 1869 e voltando ao primeiro em 1870, ano da criação da primeira escola, tendo como professor, Limírio Ribeiro Quinta.

         Em 1880, o Capitão Cândido Gonzaga de Menezes, filho de Luiz Gonzaga, desagregou Caldas Novas de Santa Cruz e anexou ao município de Vila Bela de Morrinhos. Em 1893, foi elevada a Distrito e criada uma agência dos Correios, tendo como primeira encarregada Maria Carlota S. Miguel. Em 5 de Julho de 1911 foi criado o município de Caldas Novas, levando sua sede à categoria de Vila em 21 de Outubro de 1911, à categoria de cidade em 21 de Junho de 1923 e Comarca de 1ª Entrância em 15 de Junho de 1937.Caldas Novas hoje é conhecida internacionalmente pelas fontes termais, sendo considerada a maior estância hidrotermal do Mundo.